Η πανδημία COVID κατέδειξε πως είναι επείγον να αναπτύξουμε αντιιικά ικανά για να αντιμετωπίσουν λοιμώξεις από κορονοϊούς. Για να βοηθήσουν σε αυτή την προσπάθεια, οι ερευνητές εστίασαν γρήγορα σε ένα μέρος της μοριακής δομής του SARS-Cov-2, γνωστό ως περιοχή NiRAN – μια περιοχή ενζύμου απαραίτητη για την αντιγραφή του ιού που είναι κοινή σε πολλούς κορονοϊούς.
Ένα φάρμακο που στοχεύει την περιοχή NiRAN πιθανότατα θα λειτουργούσε ευρέως για να απενεργοποιήσει μια σειρά από αυτά τα παθογόνα, ενδεχομένως αντιμετωπίζοντας γνωστές ασθένειες όπως η COVID, καθώς και βοηθώντας στην αποτροπή μελλοντικών πανδημιών που προκαλούνται από σχετικούς ιούς,
Το 2022, μια ομάδα επιστημόνων στην Κίνα, δημοσίευσαν ένα δομικό μοντέλο του COVID που περιγράφει ακριβώς πως λειτουργεί αυτός ο τομέας. Κάτι τέτοιο θα ήταν τεράστιο όφελος για την κατασκευή φαρμάκων, μόνο που το μοντέλο ήταν λάθος. Το τραγικό με αυτό είναι πως χρειάστηκαν 5 χρόνια για να δούμε το λάθος, όταν μας καθησύχαζαν πως όλες οι φαρμακευτικές εργάζονταν σκληρά πάνω στο θέμα, ώστε να έχουμε ασφαλή εμβόλια και φάρμακα.
«Η εργασία τους περιέχει κρίσιμα σφάλματα», λέει ο Gabriel Small, μεταπτυχιακός ερευνητής στα εργαστήρια των Seth A. Darst και Elizabeth Campbell στο Rockfeller. «Τα δεδομένα δεν υποστηρίζουν τα συμπεράσματά τους».
Στη μελέτη που δημοσίευσε η ομάδα στο Cell, οι ερευνητές καταδεικνύουν τον λόγο για τον οποίο οι επιστήμονες ακόμα δεν γνωρίζουν πως λειτουργεί ο τομέας NiRAN. Τα ευρήματα αναμένεται να φέρου σαρωτικές επιπτώσεις για τις φαρμακευτικές, που προσπαθούν να δημιουργήσουν αντιιικά, με βάση λανθασμένες υποθέσεις. Για αυτό η ομάδα υποστηρίζει τη σημασία της αυστηρής επικύρωσης των μελετών.
«Είναι απολύτως σημαντικό οι δομές να είναι ακριβείς για τη φαρμακευτική χημεία, ειδικά όταν μιλάμε για έναν κρίσιμο στόχο για τα αντιιικά που αποτελεί αντικείμενο τόσο έντονου ενδιαφέροντος στη βιομηχανία», λέει ο Campbell, επικεφαλής του Εργαστηρίου Μοριακής Παθογένεσης. «Ελπίζουμε ότι η εργασία μας θα αποτρέψει τους επιστήμονες από το να προσπαθούν μάταια να βελτιστοποιήσουν ένα φάρμακο γύρω από μια λανθασμένη δομή».
Μέχρι τη δημοσίευση της αρχικής εργασίας στο Cell , τα εργαστήρια Campbell και Darst ήταν ήδη αρκετά εξοικειωμένα με τον τομέα NiRAN και τη σημασία του ως θεραπευτικού στόχου. Και τα δύο εργαστήρια μελετούν την γονιδιακή έκφραση σε παθογόνα και η εργασία τους στον SARS-CoV-2 επικεντρώνεται εν μέρει στον χαρακτηρισμό των μοριακών αλληλεπιδράσεων που συντονίζουν την ιική αναπαραγωγή.
Βασικά μόρια που παρουσιάζονταν στο αρχικό μοντέλο του ιού, στο οποίο βασίστηκαν τα φάρμακα κατά του COVID, στην πραγματικότητα έλειπαν στις εικόνες μικροσκοπίας. Η ανακάλυψή τους θα μπορούσε να βοηθήσει στην αποφυγή σπατάλης χρόνου και πόρων στον αγώνα για την ανάπτυξη καλύτερων θεραπειών – και υπογραμμίζει πώς ακόμη και ένα κακό σχέδιο μπορεί να καταστρέψει χρόνια έρευνας.
Αυτό γιατί η ακρίβεια των δομικών μοντέλων είναι ζωτικής σημασίας στην ανάπτυξη φαρμάκων. Όταν η ανάπτυξη μοριακών φαρμάκων βασίζεται σε λανθασμένα δεδομένα, το κόστος και οι πόροι είναι τεράστιοι.
Ο τομέας NiRAN είναι μεγάλης σημασία για την επιβίωση των ιών, αφού δημιουργεί ένα προστατευτικό κάλυμμα στην αρχή του RNA του ιού, κάτι που του επιτρέπει να πολλαπλασιάζεται. Σε μια εκδοχή αυτής της διαδικασίας, η περιοχή NiRAN χρησιμοποιεί ένα μόριο που ονομάζεται GDP για να προσαρτήσει ένα προστατευτικό κάλυμμα στην αρχή του RNA του ιού. Ο Small περιέγραψε προηγουμένως αυτή τη διαδικασία λεπτομερώς και η δομή της θεωρείται λυμένη. Αλλά η περιοχή NiRAN μπορεί επίσης να χρησιμοποιήσει ένα σχετικό μόριο, το GTP, για να σχηματίσει ένα προστατευτικό κάλυμμα.
Ο Small διάβασε την εργασία των κινέζων με ενδιαφέρον. «Μόλις δημοσίευσαν, πήγα να κατεβάσω τα δεδομένα τους», λέει. Δεν ήταν εκεί. Αυτό έθεσε ένα κόκκινο πανί—τα δεδομένα είναι γενικά διαθέσιμα μετά τη δημοσίευση μιας εργασίας δομικής βιολογίας. Μήνες αργότερα, ωστόσο, όταν ο Small μπόρεσε τελικά να έχει πρόσβαση στα δεδομένα, άρχισε να ανακαλύπτει σημαντικά ελαττώματα. «Προσπάθησα να φτιάξω έναν αριθμό χρησιμοποιώντας τα δεδομένα τους και συνειδητοποίησα ότι υπήρχαν σοβαρά προβλήματα», λέει. Ο Small ανέφερε τις ανησυχίες του στην ομάδα του.
Νέος τύπος πλάσματος βρέθηκε πάνω από τον Βόρειο Πόλο του Δία
«Κάτι ήταν σαφώς λάθος», λέει ο Campbell. «Αλλά αποφασίσαμε να δώσουμε στην άλλη ομάδα το πλεονέκτημα της αμφιβολίας και να επεξεργαστούμε ξανά όλα τα δεδομένα τους μόνοι μας».
Ο Small ηγήθηκε της προσπάθειας, συγκρίνοντας το δημοσιευμένο ατομικό μοντέλο του ιού με τον πραγματικό χάρτη cryo-EM και ανακάλυψε κάτι περίεργο. Τα βασικά μόρια που ο Yan και οι συνάδελφοί του ισχυρίστηκαν πως είχαν δει, συγκεκριμένα το GTP και ένα ιόν μαγνησίου στην ενεργή θέση του τομέα NiRAN – απλώς δεν υπήρχαν εκεί.
Όχι μόνο δεν υπήρχαν υποστηρικτικά δεδομένα εικόνας, αλλά η τοποθέτηση αυτών των μορίων στο αρχικό μοντέλο παραβίαζε επίσης βασικούς κανόνες της χημείας, προκαλώντας σοβαρές ατομικές συγκρούσεις και μη ρεαλιστικές αλληλεπιδράσεις φορτίων. Ο Small διεξήγαγε πρόσθετες δοκιμές, αλλά ακόμη και προηγμένες μέθοδοι που είχαν σχεδιαστεί για να εντοπίζουν σπάνια σωματίδια αποδείχθηκαν κενές. Δεν μπόρεσε να βρει στοιχεία που να υποστηρίζουν το μοντέλο που είχε προηγουμένως δημιουργήσει ο Yan και οι συνάδελφοί του.
Έτσι, το βασικό μοντέλο που χρησιμοποιούν όλες οι μελέτες μέχρι στιγμής για την δημιουργία φαρμάκων για τον COVID, βασίζονταν σε λανθασμένο μοντέλο. Αυτός είναι και ο λόγος που κάθε μελέτη θα πρέπει να επικυρώνεται διεξοδικά από την επιστημονική κοινότητα, πριν υιοθετηθεί.
Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο Cell.
Ακολουθήστε το Techmaniacs.gr στο Google News για να διαβάζετε πρώτοι όλα τα τεχνολογικά νέα. Ένας ακόμα τρόπος να μαθαίνετε τα πάντα πρώτοι είναι να προσθέσετε το Techmaniacs.gr στον RSS feeder σας χρησιμοποιώντας τον σύνδεσμο: https://techmaniacs.gr/feed/.
